임상시험 중, 면역항암치료제 개발 기대
미래창조과학부(장관 최양희) 기초연구지원사업(개인연구), 차세대신약기반기술개발사업 등을 수행한 강창율 교수(서울대) 연구팀은 “특정 단백질(인터류킨21)이 전이암, 말기암 환자의 감소 또는 소실된 체내 면역세포(자연살해세포) 기능을 회복한다는 사실”을 최초로 밝혔다.
암세포 표면에는 면역세포가 암세포를 제거할 수 있도록 돕는 주조직성 복합체Ⅰ가 있다. 하지만 전이암, 말기암 환자의 경우 주조직성 복합체Ⅰ가 감소 또는 소실되어 체내 면역세포인 T 세포가 암세포를 제거할 수 없게 된다. 동시에 다른 면역세포인 자연살해세포는 기능을 상실해 환자 치료에 어려움이 있다.
연구팀은 주조직성 복합체I(MHC class I)를 소실한 암세포가 자연살해세포에 의해 초기에 제거 되지만 장기적으로는 자연살해세포의 기능 소실(exhaustion)을 유도해 암이 진행/전이 된다는 것을 밝혔으며, 사이토카인인 인터류킨-21이 기능 소실된 자연살해세포(exhausted NK cells)를 회복시켜 암세포를 제거할 수 있음을 세계 최초로 밝혔다.
강창율(사진)교수와 서형석 연구원(서울대)의 이번 연구는 세계적인 학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 6월 6일자에 게재됐다.
주요 내용을 살펴보면 암세포는 체내 면역세포인 T 세포에 의해 제거될 수 있지만, 전이암/말기암 환자일수록 암세포 표면의 주조직성 복합체 I(MHC class I)가 감소 혹은 소실되면 T 세포가 인지하지 못하는 결과를 초래하여 T 세포가 암세포를 제거하지 못하게 된다.
일반적으로 이러한 암세포는 자연살해세포에 의해 제거되는 것으로 알려져 있지만 실제 자연살해세포의 기능 또한 정상적이지 않아 암이 쉽게 재발 및 전이되어 이에 대한 원인과 치료 방법에 대한 연구가 필요하다.
연구팀은 주조직성 복합체 I (MHC class I) 소실 암세포가 자연살해세포에 의해 초기에 제거 되지만 장기적으로는 자연살해세포의 기능 소실 (exhaustion)을 유도해 암이 진행/전이 된다는 것을 밝혔다. 또한 이런 과정에서 암세포가 면역체계를 피할 수 있는 면역회피 현상이 나타난다는 사실을 밝혔다.
이번 연구를 수행하기 위해 크리스퍼/카스9 (Cripsr/Cas9)이라는 유전자 가위를 이용하여 암세포 표면의 주조직성 복합체 I (MHC class I)를 제거한 세포를 만들어 생쥐에 이식 후 면역회피 현상이 일어나는 전이/말기암 모델을 만들었다.
연구팀은 암세포 표면의 주조직성 복합체 I (MHC class I)가 결핍된 자궁경부암 혹은 대장암을 이식한 생쥐의 자연살해세포의 기능이 소실되어 있고 그 표면에 PD-1과 Tim-3 분자가 발현되어 있는 것을 최초로 발견했다.
PD-1과 Tim-3가 발현되어 있는 자연살해세포의 기능이 기존에 연구팀이 개발한 BVAC 투여에 의해서 회복되는 것을 확인하고, 이 메커니즘을 밝히기 위해 BVAC이 분비하는 사이토카인에 관심을 가지고 연구를 진행하였다.
연구팀은 BVAC이 자연살해세포를 자극하여 분비하는 여러 사이토카인 중 인터류킨21(IL-21)에 주목하게 되었고, 인터루킨21(IL-21)이 직접적으로 기능 소실된 자연살해세포의 기능을 회복시키는 것을 생쥐 모델 뿐 아니라, 암 환자의 자연살해세포에서도 확인했다.
이를 통해 기능 소실된 자연살해세포(exhausted NK cells)의 기능이 사이토카인인 인터류킨21(IL-21)에 의해 회복되어 암세포를 제거할 수 있음을 세계 최초로 밝혀냈다.
인터류킨21(IL-21)이 전이암/말기암 치료에 효과가 있음을 생쥐모델 뿐 아니라, 암 환자의 암 조직으로부터 얻은 기능 저하 자연살해세포 실험을 통해서도 증명했다.
↑MHC class I 결핍 암에 침투된 기능 소실된 자연살해 세포의 IL-21에 의한 기능 회복 모식도
↑주조직성 복합체 I (MHC class I)이 결핍된 암이식 동물 모델에서의 BVAC 효과
↑온전히 기능 소실된 자연살해세포의 인터류킨-21 (IL-21)에 의한 기능회복
이는 향후 항암면역치료에 있어서 인터류킨21(IL-21)의 중요성과, 전이암/말기암 환자들을 치료할 수 있는 새로운 방법을 제시했다고 볼 수 있다. 인터류킨21(IL-21)을 활용한 다양한 종류의 항암면역치료제가 개발될 것으로 기대할 수 있다.
강창율 교수는 “이 연구는 전이암/말기암 환자에서 항상 발견되는 주조직성 복합체 I (MHC class I)가 결핍된 암세포를 치료할 방법을 최초로 제시하였으며, 향후 인터류킨-21(IL-21)을 활용한 면역항암치료제 개발을 통해 말기암 환자의 치료 길을 열 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다. 강경남 기자
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