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전이성 암 환자 면역세포 기능회복 최초로 밝혀

식약일보 | 기사입력 2017/06/22 [17:06]
임상시험 중, 면역항암치료제 개발 기대

전이성 암 환자 면역세포 기능회복 최초로 밝혀

임상시험 중, 면역항암치료제 개발 기대

식약일보 | 입력 : 2017/06/22 [17:06]

 미래창조과학부(장관 최양희) 기초연구지원사업(개인연구), 차세대신약기반기술개발사업 등을 수행한 강창율 교수(서울대) 연구팀은 특정 단백질(인터류킨21)이 전이암, 말기암 환자의 감소 또는 소실된 체내 면역세포(자연살해세포) 기능을 회복한다는 사실을 최초로 밝혔다.

 

암세포 표면에는 면역세포가 암세포를 제거할 수 있도록 돕는 주조직성 복합체가 있다. 하지만 전이암, 말기암 환자의 경우 주조직성 복합체가 감소 또는 소실되어 체내 면역세포인 T 세포가 암세포를 제거할 수 없게 된다. 동시에 다른 면역세포인 자연살해세포는 기능을 상실해 환자 치료에 어려움이 있다.

 

연구팀은 주조직성 복합체I(MHC class I)를 소실한 암세포가 자연살해세포에 의해 초기에 제거 되지만 장기적으로는 자연살해세포의 기능 소실(exhaustion)을 유도해 암이 진행/전이 된다는 것을 밝혔으며, 사이토카인인 인터류킨-21이 기능 소실된 자연살해세포(exhausted NK cells)를 회복시켜 암세포를 제거할 수 있음을 세계 최초로 밝혔다.

 

 

강창율(사진)교수와 서형석 연구원(서울대)의 이번 연구는 세계적인 학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 66일자에 게재됐다.

 

주요 내용을 살펴보면 암세포는 체내 면역세포인 T 세포에 의해 제거될 수 있지만, 전이암/말기암 환자일수록 암세포 표면의 주조직성 복합체 I(MHC class I)가 감소 혹은 소실되면 T 세포가 인지하지 못하는 결과를 초래하여 T 세포가 암세포를 제거하지 못하게 된다.

 

일반적으로 이러한 암세포는 자연살해세포에 의해 제거되는 것으로 알려져 있지만 실제 자연살해세포의 기능 또한 정상적이지 않아 암이 쉽게 재발 및 전이되어 이에 대한 원인과 치료 방법에 대한 연구가 필요하다.

 

연구팀은 주조직성 복합체 I (MHC class I) 소실 암세포가 자연살해세포에 의해 초기에 제거 되지만 장기적으로는 자연살해세포의 기능 소실 (exhaustion)을 유도해 암이 진행/전이 된다는 것을 밝혔다. 또한 이런 과정에서 암세포가 면역체계를 피할 수 있는 면역회피 현상이 나타난다는 사실을 밝혔다.

 

이번 연구를 수행하기 위해 크리스퍼/카스9 (Cripsr/Cas9)이라는 유전자 가위를 이용하여 암세포 표면의 주조직성 복합체 I (MHC class I)를 제거한 세포를 만들어 생쥐에 이식 후 면역회피 현상이 일어나는 전이/말기암 모델을 만들었다.

 

연구팀은 암세포 표면의 주조직성 복합체 I (MHC class I)가 결핍된 자궁경부암 혹은 대장암을 이식한 생쥐의 자연살해세포의 기능이 소실되어 있고 그 표면에 PD-1Tim-3 분자가 발현되어 있는 것을 최초로 발견했다.

 

PD-1Tim-3가 발현되어 있는 자연살해세포의 기능이 기존에 연구팀이 개발한 BVAC 투여에 의해서 회복되는 것을 확인하고, 이 메커니즘을 밝히기 위해 BVAC이 분비하는 사이토카인에 관심을 가지고 연구를 진행하였다.

 

연구팀은 BVAC이 자연살해세포를 자극하여 분비하는 여러 사이토카인 중 인터류킨21(IL-21)에 주목하게 되었고, 인터루킨21(IL-21)이 직접적으로 기능 소실된 자연살해세포의 기능을 회복시키는 것을 생쥐 모델 뿐 아니라, 암 환자의 자연살해세포에서도 확인했다.

 

이를 통해 기능 소실된 자연살해세포(exhausted NK cells)의 기능이 사이토카인인 인터류킨21(IL-21)에 의해 회복되어 암세포를 제거할 수 있음을 세계 최초로 밝혀냈다.

 

인터류킨21(IL-21)이 전이암/말기암 치료에 효과가 있음을 생쥐모델 뿐 아니라, 암 환자의 암 조직으로부터 얻은 기능 저하 자연살해세포 실험을 통해서도 증명했다.

 

 

                ↑MHC class I 결핍 암에 침투된 기능 소실된 자연살해 세포의 IL-21에 의한 기능 회복 모식도

 

               ↑주조직성 복합체 I (MHC class I)이 결핍된 암이식 동물 모델에서의 BVAC 효과

 

                ↑온전히 기능 소실된 자연살해세포의 인터류킨-21 (IL-21)에 의한 기능회복

 

이는 향후 항암면역치료에 있어서 인터류킨21(IL-21)의 중요성과, 전이암/말기암 환자들을 치료할 수 있는 새로운 방법을 제시했다고 볼 수 있다. 인터류킨21(IL-21)을 활용한 다양한 종류의 항암면역치료제가 개발될 것으로 기대할 수 있다.

 

강창율 교수는 이 연구는 전이암/말기암 환자에서 항상 발견되는 주조직성 복합체 I (MHC class I)가 결핍된 암세포를 치료할 방법을 최초로 제시하였으며, 향후 인터류킨-21(IL-21)을 활용한 면역항암치료제 개발을 통해 말기암 환자의 치료 길을 열 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다. 강경남 기자

 

 

 

 

 

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