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新오토파지 유도약물 발견 "치료제 개발" 청신호

식약일보 | 기사입력 2016/10/25 [15:35]
오토파지 관련 질환 치료제·혈관 재협착증 방지제 개발 가능성

新오토파지 유도약물 발견 "치료제 개발" 청신호

오토파지 관련 질환 치료제·혈관 재협착증 방지제 개발 가능성

식약일보 | 입력 : 2016/10/25 [15:35]

미래창조과학부(장관 최양희)는 국내 연구진이 오토파지현상을 유도하는 새로운 약물발견을 통해 오토파지 관련 질환 치료제와 혈관 재협착증 방지제 개발 가능성을 제시했다고 밝혔다.

 

오토파지란 자가포식 작용으로서 세포 내 오래된 단백질 혹은 제 기능을 못하는 소기관들을 분해하여 다시 세포의 에너지원으로 사용하는 현상이다.

 

오토파지 현상은 세포가 쓸 수 있는 영양분이 부족하거나 외부 미생물에게 침입을 받는 등 생존에 위협적인 스트레스 상황에서 활성화된다. 그러나 오토파지 현상에 이상이 생기면 암, 당뇨병과 같은 신진대사성 질환과 면역 및 혈관질환 등이 발생할 수 있다.

 

권호정 교수(연세대) 연구팀은 미래창조과학부 기초연구사업(집단연구), 포스트게놈 다부처 유전체사업, 전통천연물기반 유전자동의보감사업 및 미래기초과학핵심리더 양성사업의 지원으로 연구를 수행했으며, 이 연구는 Nature의 자매지인 사이언티픽 리포츠 (Scientific Reports)’ 103일자에 게재됐다.

 

논문의 주요 내용을 살펴보면 오토파지는 세포 속 소기관이, 불필요하거나 기능하지 않는 단백질 등을 분해해 세포의 에너지원으로 사용하는 현상이다. 즉 세포 스스로의 생존을 위해 내부 단백질을 재활용하는 것이다.

 

 

                   ▲자가소화액포 (autophagic vacuole)을 전자현미경 통해 관찰

 

오토파지 현상은 세포가 쓸 수 있는 영양분이 부족하거나 외부 미생물에게 침입을 받는 등 생존에 위협적인 스트레스 상황에서 활성화된다. 그러나 오토파지 현상에 이상이 생기면 암, 당뇨병과 같은 신진대사성 질환과 면역 및 혈관질환 등이 발생할 수 있다.

 

도쿄공업대학교의 오스미 요시나리 교수는 오토파지의 현상 자체를 규명한 업적으로 올해 노벨 생리의학상을 수상하였다. 오토파지의 발견으로, 오토파지를 활용해 암 등의 난치병을 치료하려는 연구와 더불어 오토파지를 부작용 없이 유도하는 약물을 발견하려는 연구가 활발해지고 있다.

 

오토파지 유도를 통하여 세포 기능을 조절하는 새로운 약물을 발견한다면 기존의 치료제를 대체할 수 있다. 또한 기존의 약물과 함께 사용하여 저용량의 병용 치료법을 개발할 수 있다. 나아가 후보 약물의 세포 내 작용 원리를 밝혀내어 오토파지 기전 규명에도 기여할 수 있게 된다.

 

연구팀은 오토파지를 유도하는 새로운 약물을 발견하여 오토파지의 작용 원리를 이해하고 신약 후보물질 개발에 활용하고자 했다. 이에 FDA 승인약물 2,400여종을 사용해 다양한 약물을 집중 탐색했다.

 

연구팀은 항우울제로 알려진 인다트라린(indatraline)을 새로운 오토파지 유도 약물로 발견했다. 약물처리 시 오토파지의 주요 작용기관인 세포 내의 오토파고좀과 리소좀의 증가를 확인하였다. 연구팀은 세포 기반 고효율 스크리닝 시스템을 통해 유도 약물을 발견하고, 형광면역염색과 전자현미경 및 작용인자 발현 분석을 통해 약물의 오토파지 유도활성을 확인했다.

 

또한 인다트라린은 기존에 밝혀진 오토파지 유도 약물 라파마이신(RAPAMYCIN)과 같이, 세포의 에너지원 생성을 억제해 효소(AMPK)의 인산화를 증가시킨 후 신호전달 체계(mTOR/S6K)의 인산화를 억제함으로써 오토파지를 유도함을 규명했다.

 

또한 인다트라린이 기존 약물과 다른 작용을 하는 것도 확인했다. 인다트라린은 AMPK 상위의 다른 신호전달 체계에 작용하여 기존의 오토파지 억제제(3-MA, wortmannin )에 의한 영향을 받지 않기 때문이다. 이를 통해 새로운 작용기전으로 오토파지를 유도하며, 기존 약물의 한계점을 보완하고 새로운 치료법을 개발할 수 있다.

 

특히 인다트라린이 혈관 재협착증 동물 모델에서 라파마이신에 비해 독성 없이 혈관 재협착증 방지 효과가 있다는 것을 확인하였다. 혈관 재협착증은 혈관이 좁아서 혈류 양이 줄어드는 협착 증상이 기존에 치료받았던 부위에 다시 나타나는 현상이다.

 

인다트라린은 혈관성 질환에도 영향을 줄 수 있는 가능성이 확인됐다. 인다트라린은 혈관 벽의 근육을 형성하는 중요한 역할을 하는 민무늬근 세포(smooth muscle cell)에서도 효과적으로 오토파지 유도활성을 했다.

 

권호정 교수(연세대) 연구팀은 이번 연구로 항우울제인 인다트라린이 오토파지 유 활성을 통한 혈관 재협착증 방지효과를 가지고 있음이 증명됐다. 따라서 이번 약물은 오토파지 조절이상으로 유발되는 노화, 퇴행성 질환 치료제와 멜라닌 생성조절 약물로 개발될 수 있을 것으로 기대된다고 밝혔다.

 

또한 인다트라린의 약효가 작용할 수 있게 하는 호르몬(모노아민) 수송체가, 새로운 오토파지 조절 단백질로서의 가능성이 제시됐다. 이는 향후 모노아민 수송체를 표적한 오토파지 유도 약물 개발에 활용될 수 있을 것이다. 또한 모노아민 수용체의 오토파지 발생 기전에서의 역할을 규명하는 기초연구에도 기여할 것으로 보인다.

 

권호정 교수는 새로운 오토파지 유도 약물 발견을 통해 기존과는 다른 작용기전으로 오토파지를 유도하여 혈관 재협착증 치료제의 후보물질 개발 가능성을 제시했다. 이는 기존에 알려진 약물의 새로운 약효를 발견함으로써 신약 재창출의 가능성을 제시한 것이라며 이번 연구의 중요성과 의의를 밝혔다. 강경남 기자

 

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